Информације

Da li su homozigotni nosioci alela CCR5-Δ32 potpuno imuni na sve poznate sojeve HIV-a?

Da li su homozigotni nosioci alela CCR5-Δ32 potpuno imuni na sve poznate sojeve HIV-a?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ili postoje dokumentovani dokazi da se čak i jedan homozigotni nosilac zarazio HIV-om i ostao zaražen?


rekao bih ne. Neki sojevi HIV-a su X4-tropski a ne R5-tropni. To znači da virus koristi koreceptor CXCR4, a ne CCR5 koreceptor za ulazak u CD4-pozitivnu ćeliju.


CCR5-Δ32 biologija, uređivanje gena i upozorenja za budućnost CRISPR-Cas9 kao alata za uređivanje ljudskih i humanih gena

Biomedicinske tehnologije nisu samo poboljšale ljudsko zdravlje već su pomogle i u stvaranju ljudskog života. Od prvog rođenja zdrave bebe vantelesnom oplodnjom (IVF) pre 40 godina, IVF je bio glavni tretman za parove koji se bore sa neplodnošću. Ova tehnologija, pored sve pristupačnijeg genetskog testiranja, omogućila je nebrojenim parovima da imaju decu. Otkako je CRISPR-Cas9 uređivanje gena opisano 2015. godine, njegov potencijal za ciljanje genetskih bolesti bio je mnogo očekivan. Međutim, potencijal korišćenja CRISPR-Cas9 za modifikaciju ljudske zametne linije doveo je do mnogih strahova od „dizajnerskih beba“ i široko rasprostranjene zabrinutosti za uticaj ove tehnologije na ljudsku evoluciju i njene implikacije u socijalnom darvinizmu. Pored ovih etičkih/moralnih briga, ostaje mnogo nepoznanica o tehnologiji CRISPR-Cas9 i beskrajne neočekivane posledice na uređivanje gena.

Metode

U ovom radu analiziramo trenutni napredak tehnologije CRISPR-Cas9 i razmatramo teorijske prednosti određenih alelnih varijansi u genu CC hemokinskog receptora 5 (CCR5) u okruženju nedavnih etičkih/moralnih zabrinutosti u vezi sa uređivanjem gena pomoću CRISPR-Cas9 sistema.

Rezultati

Ove neizvesnosti su nedavno naglašene rođenjem kineskih blizanaca čiji C-C hemokinski receptor 5 (CCR5) gen je inaktiviran preko CRISPR-Cas9 da bi teoretski bio zaštitnik od HIV infekcije. CCR5 signalizacija je kritična za uspešnu infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV) i ljudi sa homozigotnom inaktivacijom CCR5-Δ32 pokazalo se da su mutacije zaštićene od HIV infekcije. Oni sa CCR5-Δ32/Δ32 mutacije takođe imaju veću neuroplastičnost, što omogućava bolji oporavak od neurološke traume i smanjenu Chagas kardiomiopatiju. Међутим CCR5-Δ32/Δ32 mutacija je takođe povezana sa ranijim kliničkim manifestacijama infekcije Zapadnog Nila, dvosmislenim efektima na funkciju osteoklasta i četvorostruko povećanom smrtnošću od infekcije gripom. Ovi štetni uticaji na zdravlje, pored zbunjujućeg faktora da ove CRISPR bebe ne nose ovo tačno CCR5-Δ32/Δ32 mutacije, dovode do mnogih pitanja u vezi sa budućim zdravljem dece i moralnim zagonetkama njihovog rođenja. Stvaranje i rođenje ovih beba nije završeno nikakvim naučnim, etičkim ili državnim nadzorom, što je odbacilo ubrzanje razgovora o globalnim propisima za ljudsko genetsko uređivanje.

Zaključci

Iako možemo pokušati da regulišemo etičku, isključivo zdravstvenu upotrebu ove tehnologije, moralni i vladini nadzori moraju biti dopunjeni tehničkim propisima. Na primer, sekvenciranje celog genoma treba da se koristi da bi se eliminisale mutacije van cilja koje bi mogle uticati na zdravlje i bezbednost novorođenčadi rođene ovim procesom. Poput Pandorine kutije, ne možemo se pretvarati da zaboravimo tehnologiju CRISPR-Cas9, sve što možemo da uradimo je da obezbedimo bezbednu, moralnu i pravičnu upotrebu ove tehnologije.

Kao najefikasniji i precizniji alat za uređivanje genoma koji je dostupan, CRISPR-Cas9 tehnologija predstavlja moćan i jeftin metod genetskog uređivanja koji nikada ranije nije bio dostupan. Dostupnost ove tehnike je radikalno promenila biomedicinsko polje i ima potencijal da radikalno promeni zdravstvenu zaštitu ljudi [1,2,3]. Omogućio je in vitro modeliranje ljudskih mutacija, povećao brzinu genetski modifikovanih životinjskih modela i učinio lečenje genetskih bolesti više od sanjarenja. U stvari, pilot kliničko ispitivanje anemije srpastih ćelija upravo je izvestilo o obećavajućim preliminarnim rezultatima kod prvog pacijenta koji je ikada lečen genskom terapijom CRISPR-Cas9 [4] i postoji više drugih tekućih ispitivanja koja procenjuju gensku terapiju kod hematoloških bolesti [5]. Moć tehnologije CRISPR-Cas9 nije ograničena na korekciju genetskih mutacija koje izazivaju bolesti, već se takođe smatra metodom za iskorištavanje genetskih osobina svojstvenih nekim populacijama. Na primer, C-C hemokinski receptor 5 (CCR5) Δ32 mutacija pronađena u

Poznato je da 11% stanovnika severne Evrope štiti od HIV infekcije. Prošle godine je CRISPR-Cas9 konstruisao kineske devojčice bliznakinje da nose a CCR5 gen sa sličnim svojstvima kao CCR5-Δ32, posebno da bude otporan na HIV. Najava ovih neočekivanih rođenja istakla je strah od nove ere eugenike koju je doneo CRISPR-Cas9. Ovde raspravljamo o zaštitnim i štetnim efektima ove mutacije i doprinosimo tekućem moralnom, filozofskom i regulatornom razgovoru sa razmatranjima u vezi sa tehničkom bezbednošću tehnike CRISPR-Cas9 kod ljudi.

Тхе CCR5 gen je prvi put identifikovan 1977. [6], ali nije postao predmet velikog interesovanja javnosti sve do 2009. godine, kada je HIV pozitivnoj osobi transplantirana koštana srž od donora sa homozigotom. CCR5-Δ32 mutacija, postala je HIV negativna uprkos prestanku antiretrovirusne (ARV) terapije [7]. Ova klinička studija slučaja zasnovana je na decenijama rada pokazujući ulogu CCR5 kao ko-stimulatora u funkciji T-ćelija, aktivaciji i proizvodnji T-ćelija specifičnih za antigen [8]. Ove studije su pokazale da CCR5-Δ32 mutacija koja izaziva brisanje para od 32 baze CCR5, što dovodi do nefunkcionalne ekspresije ovog gena koji se ne lokalizuje na površini ćelije. Ovi mehanistički nalazi zajedno sa otkrićem CCR5 kao neophodnog ko-receptora za ulazak makrofagnih tropskih sojeva HIV-a [9, 10] doveli su do povećanog interesovanja za ovaj gen kao metu za lečenje HIV-a i druge imunološke procese.

CCR5 Takođe se pokazalo da brisanja pružaju zaštitu od drugih patogena, uključujući male boginje i flaviviruse kao što su denga, Zika i virus Zapadnog Nila [11]. U stvari, veruje se da su endemi malih boginja u Evropi selektivni pritisak koji je doveo do povećanog prisustva alela u evropskim populacijama [11]. CCR5 takođe je utvrđeno da brisanje štiti od nevirusnih infekcija. Rani izveštaji su otkrili CCR5-Δ32 delecija kao zaštitna protiv inflamatorne kardiomiopatije kod pacijenata sa hroničnom Chagasovom bolešću [12]. Ovaj rezultat je nedavno osporen u analizi polimorfizma između divljih, heterozigotnih i homozigotnih pacijenata sa Chaginom bolešću [13]. Međutim, brazilska studija genetskog polimorfizma o CCR1, CCR5, i njihovi ligandi CCL2 и CCL5, respektivno, otkrili su da je CCL5-CCR1 meta za imunološku stimulaciju Trypanosoma cruzi infekcija. Kasnije je utvrđeno da određene varijante CCL5-CCR1 značajno štite od Chagasove bolesti [14]. Izvan domena zaraznih bolesti, CCR5 takođe je otkriveno da je uključen u oporavak neurona od moždanog udara i traumatske povrede mozga (TBI) kroz pojačanu regulaciju CREB (cAMP odgovor element-vezujući protein) i DLK (Delta-like protein 1) signalizacije [15]. Joy et al. prvi put identifikovao ekspresiju CCR5 u kortikalnim neuronima nakon moždanog udara, a kasnije otkrio neuronski nokdaun CCR5 da dovede do poboljšanih kortikalnih projekcija tokom regeneracije i očuvanja dendritskih bodlji [15]. Ovi in ​​vitro nalazi su naknadno potvrđeni kao klinički značajni u analizi 1.563 pacijenata sa moždanim udarom (300 nosilaca CCR5-Δ32 naspram 1265 onih koji nisu nosioci) u kohorti za akutni moždani udar u Tel Avivu (TABASCO). Pacijenti sa mutacijom gubitka funkcije Δ32/Δ32 CCR5 oporavio se značajno brže od moždanog udara uz poboljšane mere pamćenja, verbalne funkcije i pažnje – što ukazuje na poboljšanu plastičnost neurona [15]. Док CCR5 je klinički relevantan u ovom širokom spektru bolesti, njegov značaj u HIV infekciji je najviše proučavan u kliničkom okruženju.

Kao protein integrisan u ćelijsku membranu sa sedam transmembranskih segmenata i osmom α-heliksom paralelnom sa plazma membranom, CCR5 se nalazi na površini ćelije i funkcioniše u tandemu sa CD4-rektorima kao početno mesto zajedničkog spajanja za površinu HIV PG120-PG41 протеин. Ova početna povezanost između HIV PG120-PG41, CCR5 i CD4 receptora omogućava početnu virusnu invaziju i kasniju infekciju i replikaciju (slika 1a). Osnovno mesto vezivanja na CCR5 za HIV PG120-PG41 je poznato kao 2D7. Nalazi se na trećem ekstracelularnom elementu (druga petlja) membrane integrisanog CCR5 i radi u tandemu sa mestom vezivanja PA12 i domenima veze G proteina koji se nalaze na prvom vanćelijskom elementu CCR5. CCR5-Δ32 mutacija, opisuje deleciju od 32 para baza neposredno pre strukturne petlje 2D7. Ovo rezultira stvaranjem preranog stop kodona, a samim tim i odsustvom petlje 2D7 neophodne za vezivanje virusa HIV-a, ali čuva mesto vezivanja PA12 (slika 2). Ova mutacija otežava vezivanje HIV-a dvostruko: uklanjanjem neophodnog 2D7 vezujućeg domena i pretvaranjem proteina u citosol. Oko 10% evropske populacije ima uparene misense mutacije C20S i C178R ili C101X i FS299, zajednički poznate kao CCR5-Δ32, koji štiti od HIV infekcije inhibiranjem početnog procesa spajanja virusa (slika 1b) [16, 17].

Proces HIV infekcije (а): HIV GP-120 se prvo povezuje sa CD4 i CCR5 na površini ćelije, što je prvi korak u virusnoj invaziji i daljoj virusnoj replikaciji. Molekularni mehanizam CCR5 u HIV infekciji i zaštitni efekat citoplazmatskog CCR5-Δ32 protiv HIV-1 infekcije (b)

Struktura membranskog integrisanog CCR5. Naglašeni su elementi važni u vezivanju i strukturi HIV-a (vezno mesto PA12 i mesto vezivanja 2D7, i mesta sulfonacije tirozina i veze G-proteina). Mesto delecije CCR5-Δ32 je označeno trouglom i nalazi se neposredno pre mesta vezivanja 2D7. Mutacija na ovom mestu dovodi do prevremenog zaustavljanja kodona, a samim tim i brisanja svih proteinskih struktura nakon ove lokacije, što rezultira gubitkom mesta vezivanja 2D7 i citosolnog CCR5

Još od teorijske zaštite od CCR5-Δ32/Δ32 protiv HIV-a je klinički podržan izlečenjem HIV-pozitivnog pacijenta kome je presađena koštana srž od homozigota CCR5-Δ32 donor [7], potencijal za CCR5-Δ32 kao lekovita terapija za HIV je u velikoj meri raspravljana i očekivana [8, 17, 18]. Međutim, većina kontrolisanih i regulisanih studija je još uvek u pretkliničkoj fazi koristeći ljudske matične ćelije ili modele miša. Grupa Deng uspostavila je sistem za uređivanje gena CRISPR/Cas9 u humanim CD34 + hematopoetskim matičnim ćelijama (HSPC) što je omogućilo dugoročno CCR5 ablacija. Miševi transplantirani ovim HSPC-ovima sa izbrisanim CCR5 pokazali su trajnu otpornost na HIV-1 in vivo [19]. Druga studija je otkrila uređivanje ko-receptora CCR5 i CXCR4 pomoću CRISPR-Cas9 radi zaštite CD4+ T ćelija od HIV-1 infekcije in vitro [20]. Iako je druga grupa bila u stanju da uspešno transplantira i postigne dugotrajno usađivanje HSPC uređivanih CRISPR-a u pacijenta, oni su bili u stanju da poremete samo 5% funkcije CCR5. Ovaj neočekivani rezultat nagovestio je nepredviđene faktore u uređivanju in vivo, čime je studija prekinuta zbog straha od štete po zdravlje pacijenata [21, 22]. Uprkos nedostatku potpunog razumevanja CCR5 gena i nepotpuno pretkliničko ispitivanje dokazivanje CCR5 da bi manipulacija genima bila benigna, neki su već skočili napred na manipulaciju ljudskim genomom. Prošle godine, Jiankui He, istraživač sa Južnog univerziteta za nauku i tehnologiju u Guandongu, Kina, najavio je rođenje blizanaca čiji je genom manipulisao pomoću CRISPR-Cas9 da nisu funkcionalni. CCR5. Ovo uređivanje je napravljeno u nastojanju da se deca zaštite od HIV infekcije. Ovaj neregulisani eksperiment je odmah izazvao ogromnu zabrinutost zbog moralnog uticaja ovog eksperimenta na ljudima i zaradio univerzalnu osudu zbog napredovanja u eksperimentisanje na ljudima bez adekvatnih mera predostrožnosti i procena.

Iako je upotreba CRISPR-Cas9 tehnologije kao eugeničkog alata moralno zbunjujuća i teško opravdana s obzirom na implikacije na ljudsko zdravlje, evoluciju i socijalnu jednakost, naivno je reći da budući roditelji i naučnici neće koristiti CRISPR-Cas9 da daju korisna osnova za njihovu decu. Prema tome, najbolji način delovanja koji globalni samitovi o uređivanju genoma mogu da proizvedu su tačne dozvole i ograničenja za uređivanje genoma i specifične kazne kako za istraživača tako i za lokalne/federalne vlade odgovorne za sprovođenje propisa. Nasleđene bolesti uzrokovane specifičnim tačkastim mutacijama mogu biti najrealnije mete za alternaciju zametne linije. Na primer, ispravljanje tačkaste mutacije koja uzrokuje mutaciju glutamina u valinu u bolesti srpastih ćelija moglo bi osloboditi buduću generaciju od stalne pretnje krize bola i eliminisati rizik od akutnog grudnog koša i moždanog udara koji često oduzimaju živote ovih pacijenata. Međutim, čak iu ovim jasnim slučajevima i dalje su nam potrebni dodatni podaci o tačnom vremenskom periodu tokom kojeg je promena zametne linije bezbedna za embrion. Međutim, da bi se osigurala barem metodološka sigurnost upotrebe CRISPR-Cas9 kod ljudi, moraju se ispuniti dva tehnička aspekta: potpuno razumevanje gena koji se menja i potpuna kontrola nad efektima van ciljanog uređivanja CRISPR-Cas9. Uređivanje CCR5 ne odgovara prvom zahtevu kao oni homozigotni za CCR5-Δ32 mutacija ima neočekivane negativne efekte kao što su ranije kliničke manifestacije infekcije Zapadnog Nila [23], četvorostruka verovatnoća smrtnosti od infekcija gripom [24] i nepovoljna funkcija osteoklasta [25]. Pored toga, više publikacija je prijavilo neočekivane mutacije van cilja koje generiše CRISPR-Cas9. Iako je jedna povučena publikacija pokazala nekoliko neočekivanih mutacionih događaja [26], jedna studija je otkrila retke, ali značajne mutacije [27], nekoliko drugih je otkrilo velike delecije [28, 29], dok je druga otkrila neobjašnjive kompleksne delecije i insercije kod miševa koje je generisao CRISPR-Cas9 [30]. Kao takvi, CCR5 blizanci treba da se prate i zbog mogućih poznatih efekata, kao što su povećana osetljivost na infekciju gripom, abnormalni rast kostiju i druga imunološka stanja, a takođe je potrebno pažljivo praćenje njihovog opšteg rasta i razvoja radi neočekivanih efekata.

Čak i ako se ove nepoznanice prevaziđu, i dalje može postojati mala brisanja ili umetanja koja izazivaju štetne mutacije pomeranja okvira ili ređe efekte koje tek treba da identifikujemo. Kao takav, jedini način da se obezbedi vernost kodiranja uređenih ćelija je sekvenciranje punog genoma svake uređivane ćelije u poređenju sa genomima roditelja. Sama ova bezbednosna provera će zahtevati dalji tehnološki razvoj koji će omogućiti brzo, jeftino sekvenciranje i analizu celog genoma dok je u uskom prozoru implantabilnih embriona. Čak i ove mere predostrožnosti ne bi uzele u obzir epigenetske faktore koji mogu uticati na rast i razvoj. Ako se komplikacije od ovih identifikovanih elemenata razreše, još uvek postoji bezbroj nepoznatih faktora u tehnologiji CRISPR-Cas9 koji bi trebalo da predstavljaju nezavisnu tehnološku meru predostrožnosti protiv ljudskog genetskog uređivanja bez obzira na moralno/etičku zagonetku (slika 3). Predlažemo da treba da postoji snažnija i godišnja globalna debata kako bi se utvrdile specifične mutacije na kojima bi trebalo dozvoliti istraživanje uređivanja ljudskih gena, i da se ovi geni ograniče na one koji bi rešili jasne kliničke probleme (tj.. bolest srpastih ćelija, druge bolesti sa poznatim mutacionim uzrocima). U idealnom slučaju, takvo telo stručnjaka bi takođe moglo da savetuje multinacionalni konzorcijum kao što su Ujedinjene nacije o odgovarajućim kaznenim i podsticajnim akcijama neophodnim da se pojedince i institucije odvrate od podrške nedozvoljenom uređivanju ljudskog genoma.

Prednosti i mane od CCR5-Δ32/Δ32 (а) i CRISPR-Cas9 (b) uređivanje genoma


Референце

Berger EA, Murphy PM, Farber JM. Hemokinski receptori kao koreceptori HIV-1: uloge u ulasku virusa, tropizmu i bolesti. Annu Rev Immunol 1999 17: 657–700.

Ansari-Lari MA, Liu XM, Metzker ML, Rut AR, Gibbs RA. Stepen genetske varijacije u genu CCR5. Nat Genet 1997 16: 221–222.

Carrington M, Kissner T, Gerrard B, Ivanov S, O'Brien SJ, Dean M. Novi aleli gena CCR5 za hemokin receptor. Am J Hum Genet 1997 61: 1261–1267.

Howard OM, Shirakawa AK, Turpin JA et al. Prirodne varijante ekstracelularnog i transmembranskog domena CCR5 utiču na funkciju vezivanja koreceptora HIV-1 i liganda. J Biol Chem 1999 274: 16228–16234.

Blanpain C, Lee B, Tackoen M et al. Višestruki nefunkcionalni aleli CCR5 su česti u različitim ljudskim populacijama. Крв 2000 96: 1638–1645.

Dean M, Carrington M, Winkler C et al. Genetsko ograničenje HIV-1 infekcije i progresija u AIDS delecijskim alelom strukturnog gena CKR5. Наука 1996 273: 1856–1862.

Samson M, Libert F, Doranz BJ et al. Otpornost na HIV-1 infekciju kod belaca koji nose mutantne alele gena CCR-5 hemokinskog receptora. Priroda 1996 382: 722–725.

Liu R, Paxton WA, Choe S et al. Homozigotni defekt u koreceptoru HIV-1 objašnjava rezistenciju nekih višestruko izloženih osoba na HIV-1 infekciju. Мобилни 1996 86: 367–377.

Martinson JJ, Chapman NH, Rees DC, Liu YT, Clegg JB. Globalna distribucija delecije 32-bazne pare gena CCR5. Nat Genet 1997 16: 100–103.

Libert F, Cochaux P, Beckman G et al. Mutacija deltaCCR5 koja daje zaštitu od HIV-1 u populaciji belaca ima jedinstveno i nedavno poreklo u severoistočnoj Evropi. Hum Mol Genet 1998 7: 399–406.

Stephens JC, Reich DE, Goldstein DB et al. Datiranje porekla alela otpornosti na AIDS CCR5-Delta32 spajanjem haplotipova. Am J Hum Genet 1998 62: 1507–1515.

Hummel S. Drevni DNK: oporavak i analiza. Enciklopedija ljudskog genoma. Nature Publishing Group: London, 2003.

Hummel S. Drevna DNK tipizacija. Metode, strategije i primene. Springer: Hajdelberg, 2002.

Kuper A, Poinar HN. Drevni DNK: uradi to kako treba ili nikako. Наука 2000 289: 1139.

Dean M, Carrington M, O'Brien SJ. Uravnoteženi polimorfizam odabran genetski наспрам zarazna ljudska bolest. Annu Rev Genomics Hum Genet 2002 3: 263–292.

Lalani AS, Masters J, Zeng V et al. Upotreba hemokinskih receptora od strane poksvirusa. Наука 1999 286: 1968–1971.

Galvani AP, Slatkin M. Procena kuge i malih boginja kao istorijskih selektivnih pritisaka za alel otpornosti na HIV CCR5-Delta 32. Proc Natl Acad Sci USA 2003 100: 15276–15279.

Mecsas J, Franklin G, Kuziel WA, Brubaker RR, Falkow S, Mosier DE. CCR5 mutacija i zaštita od kuge. Priroda 2004 427: 606.

Bramanti B, Hummel S, Schultes T, Herrmann B. STR alelne frekvencije u nemačkoj kolekciji skeleta. Anthropol Anz 2000 58: 45–49.

Schultes T, Hummel S, Herrmann B. Amplifikacija Y-hromozomskih STR-ova iz drevnog skeletnog materijala. Hum Genet 1999 104: 164–166.

Schmidt D, Hummel S, Herrmann B. Kratka komunikacija: multipleks X/Y-PCR poboljšava identifikaciju pola u analizi aDNK. Am J Phys Anthropol 2003 121: 337–341.

Bramanti B, Hummel S, Chiarelli B, Herrmann B. Drevna DNK analiza delta F508 mutacije. Hum Biol 2003 75: 105–115.

Baron H, Hummel S, Herrmann B. DNK kompleksa Mycobacterium tuberculosis u drevnim ljudskim kostima. J Archaeol Sci 1996 23: 667–671.


Diskusija

Rane analize o CCR5 u vezi sa prenošenjem HIV-1 i progresijom bolesti fokusirani su prvenstveno na grupe belaca, kod kojih je prevalencija alela 𹐲 �% [4𠄸]. Međutim, prenos HIV-1 širom sveta sada se dešava približno podjednako kod oba pola [1] i najzastupljeniji je u populacijama nebelih, koje imaju mnogo nižu učestalost alela 𹐲, nego u populaciji belaca [4]. Analizirali smo asocijaciju na CCR5 genotip sa HIV-1 infekcijom u WIHS, velikoj, pretežno nebeloj kohorti HIV-1–inficiranih i –neinficiranih žena. Otkrili smo da je, među 2605 žena u WIHS, prisustvo heterozigotnog genotipa 𹐲 bilo povezano sa nižim stopama HIV-1 infekcije, što snažno ukazuje na delimičnu zaštitu od prenošenja HIV-1. Dve prethodne kohortne studije koje su uključivale žene su takođe objavile dokaze za delimičnu zaštitu za heterozigote 𹐲 [5, 10]. Tri druga istraživanja, međutim, nisu pronašla zaštitni efekat kod žena, možda zbog manje statističke moći u ovim manjim studijama [9, 11, 12].

Otkrili smo da je povezanost između heterozigotnog genotipa 𹐲 i delimične zaštite od prenošenja HIV-1 bila statistički značajna kod belaca. Međutim, zbog niske učestalosti alela 𹐲 u nebeloj populaciji, teško je proceniti zaštitni efekat heterozigotnog stanja u drugim rasnim i etničkim grupama, čak i sa našim velikim uzorkom. U WIHS kohorti, alelna frekvencija 𹐲 bila je 0,018 među 1431 crncem i 0,024 među 640 Latinoamerikanaca, dok je učestalost bila mnogo viša među belcima, 0,068, što je u skladu sa nalazima drugih studija [4]. Heterozigoti u svim grupama rizika od transmisije imali su nižu stopu HIV-1 infekcije, iako je IKD bila jedina kategorija u kojoj je pretpostavljeni zaštitni efekat dostigao statistički značaj. Pošto pojedinci u kategoriji IDU takođe mogu imati heteroseksualne ili transfuzijske rizike [20, 21], nismo bili u mogućnosti da u potpunosti razlikujemo efekat heterozigotnog genotipa 𹐲 na seksualni odnos u odnosu na parenteralni prenos.

U idealnom slučaju, za proučavanje efekata CCR5 genotip ili bilo koju drugu imunogenetsku osobinu prenošenja HIV-1 na žene, morali bismo da identifikujemo hiljade visokorizičnih, neinficiranih žena i da ih prospektivno pratimo dugi niz godina. Ova vrsta studije je donekle sprovedena u pretežno muškim, uglavnom belim kohortama [5�, 26, 27]. Da bi se istražio prenos, idealna kohorta bi bila etnički i genetski raznolika. Pored toga, ispitanici bi i dalje pokazivali značajnu stopu serokonverzije, uprkos najboljim naporima istraživača da smanje rizik [28]. Ova ȁkohorta incidenta” bi bila i skupa i logistički složena. Zbog nedostatka izvodljivosti idealne studije prenosa, angažovali smo veliku multicentričnu studiju prirodne istorije, WIHS.

Ova studija ukazuje na važnost imunogenetskih faktora u prenošenju HIV-1, iako ispituje “prevalentnu kohortu” i koristi dizajn slučaj-kontrola. Međutim, zaključak je ograničen, jer pojava infekcije zapravo nije primećena, mogu postojati neviđene distorzije u podacima, kao što je gubitak potencijalnih subjekata sa brzo progresivnom bolešću koji su umrli pre nego što su regrutovani u WIHS [29]. Važno je napomenuti da bi sistematska nedovoljna zastupljenost subjekata sa brzom progresijom bolesti u našoj studiji umanjila njenu statističku moć, ali ne bi uvela pristrasnost. Na svim osnovnim slojevima broja CD4 + ćelija, sugerisana je zaštitna povezanost heterozigotnog genotipa CCR5 𹐲 i HIV-1 infekcije, iako su snaga i statistički značaj povezanosti bili niži među osobama sa većim brojem CD4 + ćelija nego među onima sa niži broj. Ne možemo isključiti interakciju rase/etničke pripadnosti ili imunogenetičkog profila sa brzom progresijom ili ranijom HIV-1 infekcijom, jer ne znamo datum serokonverzije za ove subjekte. Međutim, konzistentan trend zaštite u svim slojevima broja CD4 + ćelija sugeriše da bi svaka takva interakcija samo modulirala snagu asocijacije, a ne da je zbunila.

Multivarijantne analize su identifikovale rasu i etničku pripadnost kao modifikatore efekta na osnovu negativne povezanosti heterozigotnog stanja 𹐲 sa rizikom od infekcije HIV-1 (tj. ORρ), bele žene koje nisu latino porekla sa manjim brojem CD4 + ćelija su imale jaču , značajne asocijacije, dok su sve druge žene imale slabije, beznačajne, ali ipak zaštitne asocijacije (tj. sve podgrupe su imale ILI ρ). Stoga, ne možemo dati konačne izjave koje se mogu primeniti na sve podgrupe.

Konzistentnost naših procena tačaka OR je izuzetna OR su ρ u svakoj rasi i etničkoj grupi, svakoj grupi rizika od transmisije, svakoj podgrupi broja CD4 + ćelija i u svim podgrupama CD4 + ćelija prema rasi/etničkoj pripadnosti. Uprkos zabrinutosti za statističku moć koju su otkrile analize podgrupa koje nisu bile zasnovane na prethodnim hipotezama, ova studija snažno sugeriše da delimičnu zaštitu od HIV-1 infekcije pružaju CCR5 𹐲 heterozigotni genotip. Ne bi bilo iznenađujuće da alel 𹐲 takođe može da uspori napredovanje bolesti, ali ne možemo da rešimo ovaj problem sa dizajnom studije “prevalentne kohorte”. ȁkohorta incidenta” bi mogla potvrditi našu analizu poprečnog preseka, ali nije verovatno da će biti sprovedena dovoljno snažna prospektivna studija prenosa zbog njene složenosti i cene [26, 27, 29�].

Prethodne studije su primetile sporiju stopu progresije bolesti među HIV-1–inficiranim 𹐲 heterozigotima koji nisu lečeni visoko aktivnom antiretrovirusnom terapijom (HAART) [5𠄷]. Ефекат CCR5 genotip o opterećenju virusom i broju CD4 + ćelija, koji utiču na brzinu progresije bolesti, primećen je u ranoj, ali ne i u naprednoj HIV-1 infekciji [6, 32, 33]. Dva faktora sprečavaju našu sposobnost da sagledamo ovo pitanje: većina žena u WIHS dobija HAART, a WIHS je kohorta žena sa relativno uznapredovalom bolešću [5, 19].

U ovoj analizi uticaja na CCR5 genotipa na HIV-1 infekciju kod žena, otkrili smo da je manja verovatnoća da će heterozigoti biti inficirani HIV-1, što ukazuje na delimičnu otpornost na prenos. Moguće je da je pol doprineo različitim rezultatima u našoj kohorti, u poređenju sa onima koji su ranije prijavljeni za pretežno mušku studijsku populaciju. Putevi i mehanizmi infekcije HIV-1 mogu se razlikovati kod muškaraca i žena. Nedavne studije, uključujući studiju koja je upoređivala WIHS sa Multicentričnom AIDS kohortnom studijom, velikom kohortom muškaraca, dokumentovale su takve polno specifične razlike u biologiji HIV-1 [14�].

Moguće objašnjenje za polno specifične razlike može biti u promenljivoj ekspresiji CCR5 receptora u različitim tkivima, kao što su ona u vagini i rektumu. Prijavljena je diferencijalna ekspresija CCR5 u ženskom genitalnom traktu u odnosu na onu u krvi i drugim tkivima [34, 35]. Pored toga, otkriveno je da je nivo ekspresije CCR5 povećan u ženskom genitalnom traktu zbog polno prenosivih bolesti i progesterona [36]. Pošto su muškarci i žene seksualno izloženi HIV-1 kroz različita tkiva, kvantitativne razlike u ekspresiji CCR5 u tim tkivima mogu pružiti osnovu za delimičnu zaštitu od prenošenja HIV-1 kod 𹐲 heterozigota. Zanimljivo, u našoj studiji, CCR5 Genotip je imao veći uticaj na prenošenje među onima sa istorijom IKD nego među heteroseksualcima ili primaocima transfuzije, što sugeriše da su, kao što je objavljeno u drugim studijama, oni sa istorijom IKD imali visok stepen seksualnog izlaganja, možda zbog trgovine seksom za lekove [20, 21].

Heteroseksualni prenos HIV-1 se brzo širi u Africi i Aziji. Nejasno je zašto se epidemija širi brže u određenim zajednicama i delovima sveta od drugih, ali objašnjenje je verovatno višefaktorno. Učestalost drugih polno prenosivih infekcija, faktori rizika u ponašanju i pozadinske stope prevalencije će verovatno dominirati svakim prediktivnim modelom koji opisuje varijabilnost u incidenci HIV-1 infekcije širom sveta. Međutim, razlike u genetskoj podložnosti HIV-1 među populacijama mogu biti prilično relevantne za tempo epidemije. Na primer, osobe sa niskom prevalencom profila “genetske rezistencije”, kao što su crnci u Sjedinjenim Državama, nisu doživele širenje epidemije takve veličine kao u Africi. Dakle, odsustvo zaštitnog imunogenetičkog profila među osobama u datoj populaciji ne mora nužno dovesti do veoma visoke transmisije ako postoje relativno niže učestalosti visokorizične aktivnosti ponašanja ili kofaktora za prenošenje, kao što su infekcije reproduktivnog trakta. Ipak, trenutni udeo kumulativnih slučajeva AIDS-a među crnkinjama u Sjedinjenim Državama (58,0%) premašuje udeo crnaca u populaciji SAD (12,3%), ovaj porast slučajeva takođe se primećuje među Latinoamerikankama (19,6% slučajeva AIDS-a i 12,5%). % stanovništva SAD) [37, 38].

Jedan matematički model je predvideo da će alel 𹐲 ograničiti heteroseksualnu epidemiju HIV-1 u populacijama u kojima je ovaj alel uobičajen [13]. Podaci predstavljeni ovde podržavaju ovo predviđanje, koje sugeriše da niska učestalost alela 𹐲 kod nebelih žena može učiniti ove populacije nešto podložnijim prenošenju HIV-1 nego populacije sa većom frekvencijom zaštitnog brisanja u CCR5.


VARIJACIJE U RANTIMA

RANTES (regulisan aktivacijom eksprimiranih i izlučenih normalnih T ćelija) je jedan od prirodnih liganada za hemokinski receptor CCR5 i snažno potiskuje ин витро replikacija R5 sojeva HIV-1 107, koji koriste CCR5 kao koreceptor. Liu je prvobitno identifikovao dva polimorfizma jednog nukleotida (SNP), -403G/A i -28C/G, u promotorskom regionu RANTES-a. et al u Japanu 52 . Pokazalo se da je haplotip -403A-28G povezan sa odloženom progresijom bolesti kod Japanaca zaraženih HIV-1, ali ne utiče na incidencu HIV-1 infekcije 52 . Kod Evropljana Amerikanaca, genotip jedinjenja -403G/A -28C/C je bio otporan na napredovanje AIDS-a u jednoj studiji 53 , ali ne i u drugoj 54 . Ovi RANTES polimorfizmi nemaju uticaja na HIV-1 infekciju i progresiju bolesti kod Afroamerikanaca 54 . Nedavno je An et al otkrili su da 3 SNP-a (-403A u promoteru, Ин1.1C u prvom intronu i 3′222C u 3′ neprevedenom regionu) su povezani sa povećanom učestalošću HIV-1 infekcije, i da Ин1.1C alel ili haplotipovi pokazuju snažnu povezanost sa brzim napredovanjem u AIDS među HIV-1 inficiranim Afroamerikancima i Evropljanima 108 . Ovi i drugi RANTES SNP takođe mogu uticati na raznovrsnu epidemiologiju HIV-1 infekcije širom sveta 54, 108 .

Postoji relativno malo informacija koje opisuju varijacije u genu RANTES i povezanost sa HIV-1 infekcijom u kineskim populacijama 109, 110 . Liu et al 109 identifikovalo je 6 genotipova RANTES promotera -403 i -28 u grupi Han Kineza. RANTES genotipovi AC/AG, AC/GC, AG/GC, GC/GC su bili povezani sa smanjenom osetljivošću na HIV-1 infekciju. Međutim, nije bilo značajne razlike u učestalosti alela između osoba koje žive sa HIV-1 i HIV negativnih osoba. Postojale su značajne razlike RANTES-a Ин1.1C između HIV-1 inficiranih i zdravih osoba kod muškaraca, što sugeriše da ИнGenotipovi koji nose 1.1C mogu povećati podložnost HIV-1 infekciji. Takav značaj nije pronađen kod žena. Studija Džaoa et al od 1082 kineska davalaca krvi iz severne i južne Kine i 249 pacijenata sa HIV-om iz južne Kine naveli su da kineski pacijenti sa AIDS-om, u poređenju sa seronegativnim odraslima, imaju značajno veću učestalost alela -403G i haplotipa I, -403G/-28C (п<0.05), and a lower frequency of the -403A/A genotype (п<0.01). Symptomatic patients had a higher frequency of the -28G allele and a lower frequency of the -28C/C genotype (п<0.01). These results suggest that -403G may be associated with increased susceptibility to HIV infection, while -28G may be associated with advanced disease progression. The impact of these SNPs on HIV infection appears to be unique in Chinese, while a large scale study would be warranted to verify these findings.


Model Description

We previously showed that age structuring of a host population can affect the selection of a resistance allele when the corresponding disease is responsible for significant mortality, particularly if disease virulence depends on host age and even more so if disease dynamics are episodic (31). Thus, here we use a population genetic framework that takes into account the temporal pattern and age-specific nature of different diseases. We divided the population into 55 age classes, each of 1 year. The annual probability of survival at age Икс is μИкс, which represents survival from background mortality caused by sources other than plague and smallpox. The number of female offspring born to a female of age Икс je мИкс. The survival (μИкс) and fecundity (мИкс) parameters were based on estimates from 19th-century Europe (32, 33). The number of females in an age class Икс на време t je nИкс,t. The systems of deterministic equations below were initiated at the stable age distribution determined by these parameters. Stochastic effects can be ignored in a population as large as the human population in Europe several hundred years ago (34).

We parameterized our model with upper estimates of plague mortality in Europe. Thus, we assumed that the Black Death (from 1346 to 1352) and Great Plague (from 1665 to 1666) wiped out 40% and 20% of Europe's population, respectively. Additionally, intermittent plague epidemics were assumed to kill 10% of the population every 10 years over a period of 400 years (21, 22, 24, 25). Thus, we assumed that plague did not disappear until 1750, an upper estimate of the duration of the plague era. Plague mortality was also assumed to affect all ages equally, consistent with historical accounts (22, 23). To assess selection generated by smallpox, we used the age distribution of smallpox burials in York between 1770 and 1812 (25) to parameterize smallpox mortality in the different age classes. The case fatality rate of smallpox was ≈30% (29, 30).

Our model incorporated the temporal patterns of smallpox and plague, respectively. Thus, the proportion of susceptible hosts within an age class Икс that is killed by disease, σx,t, depends on the temporal pattern of disease transmission dynamics. Consistent with disease time series data, we assumed that smallpox mortality peaked every 5 years, although disease mortality between these peaks was still 25% of that during the peak years (25, 28). In contrast, plague epidemics were more sporadic, with interepidemic periods of virtually no plague in most of Europe (21, 22, 24, 25).

Our diploid model is based on a single locus with two alleles: a common allele, at a frequency q, that confers susceptibility to disease, and a rare resistance allele, at a frequency п = 1 - q. We assumed that offspring were produced according to Hardy-Weinberg ratios based on п и q in each age class. Thus, the population dynamics of the system are defined by difference equations, where changes in number of susceptible homozygotes (z), heterozygotes (h), and resistant homozygotes (r) in age class 1 during a single time step are given by: [1] [2] [3] Dynamics of z, h, и r in age classes 2-55 are given by: [4] [5] [6] The degree to which genetic resistance is conferred by each genotype is represented by iz, ih, и ir, редом. This parameter decreases linearly with increasing protection against disease, such that a value of 1 corresponds to genetic susceptibility to infection and 0 represents full protection against disease mortality. We compared the case where the resistance allele is completely dominant with the case where the allele is incompletely dominant and has an additive effect on resistance. In the case of genetic dominance, iz = 1, while ih = ir = 0. In the case of additive resistance, iz = 1, ih = 0,5 i ir = 0.

We considered the rise in frequency of the resistance allele from an initial frequency, п0, of 5 × 10 -5 over 700 years, an estimate of the age of CCR532 (16). A lower frequency is equivalent to an earlier origin, which is quite possible given the 95% confidence intervals of this estimate (275-1,875 years) (16) and earlier estimates from other studies, including 1,400 (17) and 1,000-1,200 years (18). The crucial point for this comparative analysis is that п0 is the same for both bubonic plague and smallpox.

We calculated selection coefficients averaged over the total number of generations since the origin of the resistance allele (i.e., over a total of 28 generations, T). Each generation was ≈25 years. Thus, we define с as the average selection coefficient per generation acting on the resistance allele, calculated from the change in п: [7] The final frequency of the resistant allele reached by the end of the simulation is пr.


Genetic Disease

With genetics, parents pass down certain genes to their children, and getting two recessive copies of a gene or one dominant copy results in the trait being expressed. However, there are certain individuals, 13 to be exact, who have genetic mutations to some of the most crippling genetic diseases such as cystic fibrosis, Smith-Lemli-Opitz syndrome, and familial dysautonomia but suffer from absolutely none of the symptoms, IFL Science prijavio.

The reason why theses individuals are immune to certain genetic diseases is still unclear, but scientists hope that an understanding of their immunity could be used to develop treatments for those who are affected by the conditions.


Conclusion and Perspectives

Biomedical investigations are elucidating a growing role played by CCR5 in several inflammatory diseases, and a number of microorganisms hijack CCR5 to exert their tropism. In this scenario, CCR5 blockade is conceived as a relatively harmless therapeutic option (Figure 1). This option is implemented either by biochemical blockade of the receptor using CCR5 antagonists or by excision of the receptor by gene editing strategies. Which of the two strategies is preferable may depend on the disease dynamics and the actual CCR5 dispensability suggested by the CCR5𹐲 allele present in individuals living a seemingly healthy life.


A Pharmacogenomical perspective in HIV/AIDS Therapies

A Medical/ Health Care Provider, with specializations in Medicine (Family Medicine, Pediatrics, Psychiatry, Medicine,TB, STI, Sexual Medicine ) , One among few Qualified HIV/AIDS Specialists/Physicians in India (HIV Medicine Fellowship (from School of Tropical Medicine Kolkata) and credentialed globally as AAHIVM HIV Specialist&trade, (American Academy of HIV Medicine Specialist, USA -- an accredited US Body providing certification as HIV Specialist) and recognized for the expertises in Counseling & Psychotherapy, Public Health Administration (M.Phil in Hospital & health care Admn), Management ( HRM, Operations Management), Sociology, Psychology, & Training and Development, Aiming- to pursue and strive for excellence in Int Medicine (including HIV Medicine ) to be able to provide quality health care & attention to individuals with special needs (women , adolescents & children

Pozadina

Pharmacogenomics in medicine & clinical pharmacology :

Genetic Polymorphism

Clinical practice includes several notable examples of applied :

Pharmacogenomics Defined

Rationale for the Application of Pharmacogenetics to HIV Therapeutics

Clinical Relevance of Genetic Polymorphism in the Treatment of HIV Infection

Pharmacogenetic Factors and Drug Response

Methods/Study Design

Results/Findings

Role of host factors in response to Anti Retro Virals (ARVs)

Abacavir Hypersusceptibility

HLA Type and Viral Mutations

Drug Transporters and Response to ART

Phase II Drug Metabolism and Pi-Induced Hyperbilirubinemia

Chemokine Receptors and Response to ART

Efavirenz Response and Race

P-glycoprotein Genotype and Response to Therapy

Sex Differences in Saquinavir Exposures

The Resurrection of Saquinavir Hard-Gel Capsules

Atazanavir Plus Efavirenz

Once-Daily Lopinavir/Ritonavir

Zaključci

Future Perspectives :

Референце

2. Boyd MA, Srasuebkul P, Ruxrungtham K et al.: Relationship between hyperbilirubinaemia and UDP-glucuronosyltransferase 1A1 polymorphism in adult HIV-infected Thai patients treated with indinavir.Pharmacogenet. Genomics 16(5), 321-329 (2006).

3. Burger DM, Schwietert HR, Colbers EP, Becker M: The effect of the CYP2C19*2 heterozygote genotype on the pharmacokinetics of nelfinavir. Бр. J. Clin. Pharmacol. 62(2), 250-252 (2006).

4. Colombo S, Buclin T, Decosterd LA et al.: Orosomucoid (&alpha1-acid glycoprotein) plasma concentration and genetic variants: effects on human immunodeficiency virus protease inhibitor clearance and cellular accumulation. Clin. Pharmacol. Ther. 80(4), 307-318 (2006).

5. Fellay J, Marzolini C, Meaden ER et al.: Response to antiretroviral treatment in HIV-1-infected individuals with allelic variants of the multidrug resistance transporter 1: a pharmacogenetics study. Lancet 359(9300), 30-36 (2002).

6. Fletcher CV, Kawle SP, Kakuda TN et al.: Zidovudine triphosphate and lamivudine triphosphate concentration-response relationships in HIV-infected persons. AIDS 14(14), 2137-2144 (2000).

7. Foulkes AS, Wohl DA, Frank I et al.: Associations among race/ethnicity, ApoC-III genotypes, and lipids in HIV-1-infected individuals on antiretroviral therapy. PLoS Med. 3(3), E52 (2006). * Ethnic differences in genomics of hyperlipidemia.

8. Fox J, Boffito M, Winston A: The clinical implications of antiretroviral pharmacogenomics. Pharmacogenomics7(4), 587-596 (2006). * References 1 and 2 provide comprehensive and insightful reviews on antiretroviral pharmacogenomics.

9. Gatanaga H, Yazaki H, Tanuma J et al.: HLA-Cw8 primarily associated with hypersensitivity to nevirapine. AIDS21(2), 264-265 (2007).

10. Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW et al.: Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult AIDS Clinical Trials Group collaboration. Clin. Infect. Dis. 43(6), 783-786 (2006).

11. Haas DW, Ribaudo HJ, Kim RB et al.: Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 18(18), 2391-2400 (2004).

12. Haas DW, Smeaton LM, Shafer RW et al.: Pharmacogenetics of long-term responses to antiretroviral regimens containing efavirenz and/or nelfinavir: an Adult Aids Clinical Trials Group Study. J. Infect. Dis. 192(11), 1931-1942 (2005). *U Update confirming association between CYP2B6 polymorphisms and efavirenz plasma exposure.

13. Hegele RA: Monogenic dyslipidemias: window on determinants of plasma lipoprotein metabolism. Am J Hum Genet. 69(6), 1161-1177 (2001).

14. Izzedine H, Hulot JS, Villard E et al.: Association between ABCC2 gene haplotypes and tenofovir-induced proximal tubulopathy. J. Infect. Dis. 194(11), 1481-1491 (2006).

15. Josephson F, Allqvist A, Janabi M et al.: CYP3A5genotype has an impact on the metabolism of the HIV protease inhibitor saquinavir. Clin. Pharmacol. Ther. 81(5), 708-712 (2007).

16. Kallianpur AR, Hulgan T, Canter JA et al.: Hemochromatosis (HFE) gene mutations and peripheral neuropathy during antiretroviral therapy. AIDS 20(11), 1503-1513 (2006).

17. Kim RB, Leake BF, Choo EF et al.: Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and African Americans. Clin. Pharmacol. Ther. 70(2), 189-199 (2001).

18. Klein K, Lang T, Saussele T et al.: Genetic variability of CYP2B6 in populations of African and Asian origin: allele frequencies, novel functional variants, and possible implications for anti-HIV therapy with efavirenz.Pharmacogenet. Genomics 15(12), 861-873 (2005).

19. Lamba J, Strom S, Venkataramanan R et al.: MDR1 genotype is associated with hepatic cytochrome P450 3A4 basal and induction phenotype. Clin. Pharmacol. Ther. 79(4), 325-338 (2006).

20. Lankisch TO, Moebius U, Wehmeier M et al.: Gilbert's disease and atazanavir: from phenotype to UDP-glucuronosyltransferase haplotype. Hepatology 44(5), 1324-1332 (2006).

21. Littera R, Carcassi C, Masala A et al.: HLA-dependent hypersensitivity to nevirapine in Sardinian HIV patients.AIDS 20(12), 1621-1626 (2006).

22. Ma Q, Brazeau D, Zingman BS et al.: Multidrug resistance 1 polymorphisms and trough concentrations of atazanavir and lopinavir in patients with HIV. Pharmacogenomics 8(3), 227-235 (2007).

23. Ma Q, Okusanya OO, Smith PF et al.: Pharmacokinetic drug interactions with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 1(3), 473-485 (2005).

24. Maher B, Alfirevic A, Vilar FJ, Wilkins EG, Park BK, Pirmohamed M: TNF-&alpha promoter region gene polymorphisms in HIV-positive patients with lipodystrophy. AIDS 16(15), 2013-2018 (2002).

25. Mallal S, Nolan D, Witt C et al.: Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 359(9308), 727-732 (2002).

26. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S et al.: Predisposition to abacavir hypersensitivity conferred by HLA-B*5701 and a haplotypic Hsp70-Hom variant. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 101(12), 4180-4185 (2004). ** A landmark study on association between HLA genotypes and abacavir hypersensitivity.

27. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S, Phillips E, Mallal S: Pharmacogenetics of antiretroviral therapy: genetic variation of response and toxicity Pharmacogenomics 5(6), 643-655(2004).

28. Martin AM, Nolan D, James I et al.: Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS 19(1), 97-99 (2005).

29. Morse GD, Catanzaro LM, Acosta EP: Clinical pharmacodynamics of HIV-1 protease inhibitors: use of inhibitory quotients to optimise pharmacotherapy. Lancet Infect. Dis. 6(4), 215-225 (2006).

30. Motsinger AA, Ritchie MD, Shafer RW et al.: Multilocus genetic interactions and response to efavirenz-containing regimens: an adult AIDS clinical trials group study. Pharmacogenet. Genomics 16(11), 837-845 (2006).

31. Mouly SJ, Matheny C, Paine MF et al.: Variation in oral clearance of saquinavir is predicted by CYP3A5*1genotype but not by enterocyte content of cytochrome P450 3A5. Clin. Pharmacol. Ther. 78(6), 605-618 (2005).

32. Nolan D, Moore C, Castley A et al.: Tumour necrosis factor-&alpha gene -238G/A promoter polymorphism associated with a more rapid onset of lipodystrophy. AIDS 17(1), 121-123 (2003).

33. Penzak S, Kabuye G, Mugyenyi P et al.: Cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) G516T influences nevirapine plasma concentrations in HIV-infected patients in Uganda. HIV Med. 8(2), 86-91 (2007).

34. Phillips EJ: Genetic screening to prevent abacavir hypersensitivity reaction: are we there yet? Clin. Infect. Dis.43(1), 103-105 (2006).

35. Rauch A, Nolan D, Martin A, McKinnon E, Almeida C, Mallal S: Prospective genetic screening decreases the incidence of abacavir hypersensitivity reactions in the Western Australian HIV cohort study. Clin. Infect. Dis.43(1), 99-102 (2006).

36. Ray AS, Cihlar T, Robinson KL et al.: Mechanism of active renal tubular efflux of tenofovir. Antimicrob. Agenti. Chemother. 50(10), 3297-3304 (2006).

37. Ribaudo HJ, Haas DW, Tierney C et al.: Pharmacogenetics of plasma efavirenz exposure after treatment discontinuation: an Adult AIDS Clinical Trials Group Study. Clin. Infect. Dis. 42(3), 401-407 (2006).

38. Riska P, Lamson M, MacGregor T et al.: Disposition and biotransformation of the antiretroviral drug nevirapine in humans. Drug Metab. Dispos. 27(8), 895-901 (1999).

39. Ritchie MD, Haas DW, Motsinger AA et al.: Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Clin. Infect. Dis. 43(6), 779-782 (2006).

40. Rodriguez Novoa S, Barreiro P, Rendon A et al.: Plasma levels of atazanavir and the risk of hyperbilirubinemia are predicted by the 3435C-->T polymorphism at the multidrug resistance gene 1. Clin. Infect. Dis. 42(2), 291-295 (2006). * The first report to assess ABCB1 polymorphisms with atazanavir exposure.

41. Rodriguez-Novoa S, Martin-Carbonero L, Barreiro P et al.: Genetic factors influencing atazanavir plasma concentrations and the risk of severe hyperbilirubinemia. AIDS 21(1), 41-46 (2007). * First report of polymorphisms associated with ritonavir boosted atazanavir plasma exposure.

42. Rotger M, Colombo S, Furrer H et al.: Influence of CYP2B6 polymorphism on plasma and intracellular concentrations and toxicity of efavirenz and nevirapine in HIV-infected patients. Pharmacogenet. Genomics15(1), 1-5 (2005).

43. Rotger M, Colombo S, Furrer H, Decosterd L, Buclin T, Telenti A: Does tenofovir influence efavirenz pharmacokinetics? Antivir. Ther. 12(1), 115-118 (2007).

44. Rotger M, Tegude H, Colombo S et al.: Predictive value of known and novel alleles of CYP2B6 for efavirenz plasma concentrations in HIV-infected individuals. Clin. Pharmacol. Ther. 81(4), 557-566 (2007).

45. Saitoh A, Fletcher CV, Brundage R et al.: Efavirenz pharmacokinetics in HIV-1 infected children are associated with CYP2B6-G516T polymorphism. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 45(3), 280-285 (2007).

46. Schuetz JD, Connelly MC, Sun D et al.: MRP4: A previously unidentified factor in resistance to nucleoside-based antiviral drugs. Nat. Med. 5(9), 1048-1051 (1999).

47. Tarr PE, Taffe P, Bleiber G et al.: Modeling the influence of APOC3, APOE, and TNF polymorphisms on the risk of antiretroviral therapy-associated lipid disorders. J. Infect. Dis. 191(9), 1419-1426 (2005).

48. Tong K, He ML, Lin CK et al.: The implications of a high allelic frequency of CYP2B6G516T in ethnic Chinese persons. Clin. Infect. Dis. 43(4), 541-542 author reply 542-544 (2006).

49. Verstuyft C, Marcellin F, Morand-Joubert L et al.: Absence of association between MDR1 genetic polymorphisms, indinavir pharmacokinetics and response to highly active antiretroviral therapy. AIDS 19(18), 2127-2131 (2005).

50. Wang J, Sonnerborg A, Rane A et al.: Identification of a novel specific CYP2B6 allele in Africans causing impaired metabolism of the HIV drug efavirenz. Pharmacogenet. Genomics 16(3), 191-198 (2006).

51. Ward BA, Gorski JC, Jones DR, Hall SD, Flockhart DA, Desta Z: The cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) is the main catalyst of efavirenz primary and secondary metabolism: implication for HIV/AIDS therapy and utility of efavirenz as a substrate marker of CYP2B6 catalytic activity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 306(1), 287-300 (2003).

52. Winzer R, Langmann P, Zilly M et al.: No influence of the P-glycoprotein genotype (MDR1 C3435T) on plasma levels of lopinavir and efavirenz during antiretroviral treatment. ЕУР. J. Med. Res. 8(12), 531-534 (2003).

53. Xie HG, Kim RB, Wood AJ, Stein CM: Molecular basis of ethnic differences in drug disposition and response.Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 815-850 (2001).

54. Zucker SD, Qin X, Rouster SD et al.: Mechanism of indinavir-induced hyperbilirubinemia. Proc. Natl Acad. Sci. USA 98(22), 12671-12676 (2001).


Pogledajte video: CCR5 Antagonist (Јануар 2023).